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慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤

疾病概述

慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（Small Lymphocytic Lymphoma，SLL）在肿瘤细胞的形态、免疫表型和生物学特征上基本相同，目前通常被视为同一种疾病的不同表现形式。


二者主要根据异常B淋巴细胞分布的位置进行区分：


  • CLL：异常B淋巴细胞主要在外周血和骨髓中增多，也可累及淋巴结、脾脏等部位。

  • SLL：异常B淋巴细胞主要存在于淋巴结或其他淋巴组织中，外周血中的异常淋巴细胞相对较少。

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CLL/SLL通常进展缓慢。很多患者在确诊时没有明显症状，可能是在常规血液检查或体检中偶然发现。


确诊CLL/SLL并不意味着一定需要马上开始治疗。对于没有治疗指征的患者，医生通常会建议定期观察和随访。

病因与危险因素

CLL/SLL的确切病因目前尚不完全清楚。疾病发生与B淋巴细胞中的一系列遗传和分子改变有关，这些改变使异常B细胞不能按照正常程序死亡，并逐渐在血液、骨髓、淋巴结和其他组织中积聚。


一些因素可能与CLL/SLL发病风险增加有关，包括：


  • 年龄：CLL/SLL多见于老年人。

  • 家族史：近亲中患有CLL/SLL或其他某些血液系统恶性肿瘤的人，发病风险可能有所增加。

  • 性别：CLL在男性中的发病率高于女性。

  • 部分环境或职业暴露：一些环境和职业相关暴露可能与CLL/SLL风险有关，但具体影响仍在研究中。

 

存在危险因素并不意味着一定会患CLL/SLL，很多患者也没有明确的危险因素。

症状表现

很多CLL/SLL患者在疾病早期没有明显症状。随着疾病发展，可能出现：


  • 颈部、腋窝或腹股沟等部位无痛性淋巴结肿大

  • 持续疲劳、乏力

  • 不明原因的发热

  • 夜间大量出汗

  • 不明原因的体重下降

  • 反复或较严重的感染

  • 容易出现瘀青或出血

  • 脾脏增大引起的腹部胀满或不适

  • 吃少量食物后就有饱腹感


部分患者由于正常血细胞生成受到影响，还可能出现贫血、血小板减少等情况。


这些症状也可能由其他疾病引起，仅凭症状不能判断是否患有CLL/SLL，需要结合相关检查明确诊断。

检查方式

CLL/SLL的诊断需要结合血液检查、流式细胞术、组织病理以及遗传和分子检测等。由于CLL和SLL的主要区别在于异常B细胞的分布，因此具体检查方式也有所不同。


血液检查


血常规可以了解白细胞、淋巴细胞、红细胞和血小板等情况。对于疑似CLL的患者，医生会重点关注外周血中异常B淋巴细胞的数量和持续时间，同时了解是否存在贫血或血小板减少等情况。


流式细胞术和免疫表型检查


流式细胞术可以检测异常B淋巴细胞表面的特定标志物，是CLL诊断的重要检查之一。CLL/SLL通常具有特征性的免疫表型。通过这些检测，可以帮助确认异常细胞是否符合CLL/SLL的特征，并与其他B细胞淋巴瘤进行鉴别。


组织活检


对于主要表现为淋巴结肿大、外周血中异常B淋巴细胞未达到CLL诊断标准的疑似SLL患者，通常需要进行淋巴结或其他受累组织活检。病理和免疫组化检查可以帮助明确SLL诊断并排除其他类型淋巴瘤。


遗传和分子检测


遗传和分子检测对于CLL/SLL的风险评估和治疗选择非常重要。常见的检查包括：


  • FISH检测：可以发现del(17p)、del(11q)、+12、del(13q)等染色体异常。

  • TP53基因检测：TP53异常与疾病风险以及治疗选择密切相关。

  • IGHV突变状态：可以提供重要的疾病生物学和预后信息。


特别是TP53和del(17p)等结果可能直接影响治疗方案，因此在需要开始治疗时，医生通常会结合这些检测结果进行评估。


骨髓检查


骨髓检查并不是所有CLL/SLL患者确诊时都必须进行的检查。部分患者可能需要进行骨髓穿刺和/或骨髓活检，以了解骨髓受累情况、进一步评估血细胞减少的原因，或根据具体治疗需要进行检查。

治疗方式

CLL/SLL的治疗需要综合考虑是否存在治疗指征、疾病特点、遗传和分子检测结果、年龄、身体状况以及既往治疗情况。


并不是所有患者确诊后都需要立即治疗。对于没有治疗指征的患者，提前开始治疗通常不能带来明确获益，因此可以先定期观察随访。


随着靶向药物的发展，CLL/SLL的治疗已经发生明显变化，许多患者目前可以采用以靶向药物为基础的治疗方案。


观察等待


对于没有明显症状或其他治疗指征的患者，可以定期进行观察随访，而不是立即开始治疗。


随访通常包括询问症状、体格检查和血液检查。医生会关注淋巴细胞变化、淋巴结和脾脏大小、血细胞计数以及是否出现新的症状。


如果疾病保持稳定，可以继续观察；如果出现疾病明显进展或达到治疗指征，再开始相应治疗。


靶向治疗


靶向治疗是目前CLL/SLL最重要的治疗方式之一。常用的靶向治疗主要包括：


  • BTK抑制剂：通过抑制B细胞受体相关信号通路，影响CLL/SLL细胞的生长和存活。

  • BCL-2抑制剂：通过抑制BCL-2蛋白，促进肿瘤细胞死亡。


这些药物可以单独使用，也可以根据患者情况与抗CD20单克隆抗体等联合使用。具体方案需要结合TP53/del(17p)、IGHV等生物学特征、患者身体状况、合并疾病以及既往治疗等因素制定。


抗CD20单克隆抗体


CLL/SLL细胞表面通常表达CD20。针对CD20的单克隆抗体，例如奥妥珠单抗（obinutuzumab）或利妥昔单抗（rituximab），可以帮助免疫系统识别并攻击异常B细胞。这类药物通常根据患者具体情况与其他药物联合使用。


化疗和化学免疫治疗


过去，化疗或化学免疫治疗曾广泛用于CLL/SLL。随着BTK抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物的发展，目前许多患者的一线治疗已经不再以传统化疗为主要选择。


对于少数特定患者，医生仍可能根据疾病特点和个人情况考虑化疗或化学免疫治疗。


复发或难治性CLL/SLL


部分患者在治疗后可能再次出现疾病进展，或者对既往治疗反应不理想。复发或难治性CLL/SLL的治疗需要结合既往使用过的药物、缓解持续时间、耐药情况、TP53等生物学特征以及患者身体状况重新制定。


随着新的靶向药物、免疫治疗和细胞治疗不断发展，复发或难治性患者的治疗选择也在持续增加。


CAR-T细胞治疗


对于部分经过多种治疗后仍复发或难治的CLL/SLL患者，CAR-T细胞治疗可以作为一种治疗选择。


CAR-T治疗通常采集患者自身的T细胞，在体外进行改造，使其能够识别肿瘤细胞表面的特定靶点，扩增后再回输患者体内。


是否适合接受CAR-T治疗，需要结合既往治疗、疾病状态、年龄、身体状况以及相关治疗指征综合评估。


造血干细胞移植


随着靶向治疗等新疗法的发展，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）已经不是大多数CLL/SLL患者的常规治疗方式。


对于少数高危、经过多种治疗仍难以获得持续疾病控制的患者，医生可能会评估是否考虑异基因造血干细胞移植。


是否适合移植需要综合考虑疾病风险、既往治疗效果、年龄、身体状况以及供者情况等因素。


临床试验


CLL/SLL的治疗仍在快速发展。临床试验正在研究新的靶向药物、免疫治疗、细胞治疗以及不同药物的联合方案。


对于初治或复发/难治性患者，都可以根据具体情况与医生讨论是否有适合参加的临床试验。

参考文献

  1. [1]Mayo Clinic