自身免疫性溶血性贫血

AIHA是一组免疫介导的溶血性贫血。患者体内产生针对自身红细胞的抗体，有时还会激活补体系统，使红细胞寿命缩短并发生溶血。

临床上可根据自身抗体最容易与红细胞结合的温度及免疫机制，分为不同类型。

温抗体型AIHA（wAIHA）最常见，抗体主要在接近人体正常体温时发挥作用，通常以IgG抗体为主。

冷凝集素病（CAD）主要由冷反应性IgM抗体介导，并通过补体系统引起红细胞破坏。CAD现在被认为具有相对独立的疾病机制，而不仅仅是“冷型wAIHA”。

阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）也是一种冷反应性AIHA，但机制与CAD不同，儿童感染后更常见。

混合型AIHA则同时具有温抗体和具有临床意义的冷抗体特征。

AIHA可以分为原发性和继发性。

原发性AIHA是指经过评估后没有发现明确的基础疾病。继发性AIHA则可能与其他疾病或因素有关，包括：

• 系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病

• 淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等淋巴系统疾病

• 某些感染

• 免疫缺陷状态

• 造血干细胞移植后免疫异常

• 某些药物，包括部分抗菌药物和其他药物

不同类型AIHA的相关病因也不完全相同。

例如，CAD常与骨髓中的克隆性B细胞疾病有关；继发性冷凝集素综合征则可发生于某些感染或其他疾病。因此，确诊AIHA后，医生通常还需要进一步寻找是否存在潜在的基础疾病。

AIHA的症状主要来自贫血和红细胞破坏，严重程度差异很大。常见表现包括：

• 疲劳、乏力

• 头晕

• 心悸、活动后气短

• 面色苍白

• 皮肤或眼睛发黄

• 尿色加深

• 脾脏增大

• 严重贫血时可能出现胸痛、呼吸困难甚至循环不稳定

温抗体型AIHA可以缓慢起病，也可以在较短时间内发生明显溶血。部分患者还会同时出现免疫性血小板减少，即Evans综合征。

CAD除了贫血、黄疸和疲劳外，还可能出现寒冷诱发的末梢循环症状，例如手指、脚趾、耳鼻等部位发紫、疼痛或麻木，遇冷时加重。

PCH可表现为寒冷刺激后突然发生血管内溶血、发热、寒战、背痛和血红蛋白尿。

AIHA患者还可能存在血栓风险，尤其在溶血明显或病情活动时，需要结合个人情况评估。

AIHA的诊断需要同时证明两件事：患者存在溶血，以及这种溶血与免疫机制有关。

血液检查通常包括血常规、网织红细胞、胆红素、乳酸脱氢酶（LDH）和结合珠蛋白等。

典型溶血表现可能包括：

• 血红蛋白降低

• 网织红细胞升高

• 间接胆红素升高

• LDH升高

• 结合珠蛋白降低

但并不是所有患者都会同时满足固定数值标准。

直接抗人球蛋白试验（DAT，Direct Antiglobulin Test）是AIHA诊断中的核心检查，可以判断红细胞表面是否存在IgG和/或补体成分。

不同DAT结果有助于判断AIHA类型。例如，wAIHA常见IgG阳性，可伴C3阳性；CAD则典型表现为C3阳性。

如果怀疑CAD，还可能进行冷凝集素滴度、抗体热幅度等检查。如果怀疑PCH，可进行Donath-Landsteiner抗体检测。

在明确AIHA后，还需要根据年龄、病史和临床表现寻找潜在病因，例如自身免疫性疾病、感染、淋巴系统疾病或药物因素。

骨髓检查并不是所有AIHA患者都需要，一般用于诊断不明确、存在多系血细胞减少、怀疑淋巴系统疾病或其他骨髓异常的患者。

AIHA的治疗首先要明确具体类型，因为温抗体型AIHA和冷凝集素病的治疗方式明显不同。

如果AIHA继发于其他疾病或药物，还需要同时处理基础疾病或停用可疑药物。

温抗体型AIHA

糖皮质激素仍是wAIHA最常用的一线治疗。多数患者初期能够获得改善，但相当一部分患者在激素减量或停药后会复发，因此治疗目标不仅是短期升高血红蛋白，也要尽量减少长期激素暴露。

对于激素治疗反应不佳、激素依赖或复发患者，利妥昔单抗目前通常是重要的二线治疗选择，并且相比过去，应用位置已经明显提前。

其他治疗可根据具体情况考虑霉酚酸酯、环孢素、硫唑嘌呤等免疫抑制治疗。

脾切除过去常作为经典二线治疗，但现在通常会放到更后面的治疗线次，因为已经有利妥昔单抗及其他治疗选择。

对于难治性wAIHA，目前还有多种针对B细胞、Fc受体信号、FcRn等新机制治疗正在研究和发展。

冷凝集素病

CAD的治疗与wAIHA不同。

首先应注意保暖，减少明显寒冷暴露。但对于存在症状性贫血、明显疲劳或影响生活的循环症状患者，仅仅保暖通常并不足够。

糖皮质激素通常对CAD效果较差，不推荐照搬wAIHA的激素治疗路径。

药物治疗主要包括两类思路：针对异常B细胞克隆，以及抑制补体介导的溶血。

利妥昔单抗单药或联合其他药物可以用于部分患者。

Sutimlimab是一种靶向补体C1s的单克隆抗体，可以快速抑制CAD中的经典补体途径，改善溶血和贫血，目前已在多个国家和地区获批用于成人CAD。

需要注意，补体抑制治疗能够改善溶血，但对于由红细胞冷凝集本身引起的末梢发绀、雷诺样症状等，效果可能相对有限。

输血和支持治疗

严重或有症状的贫血患者可以接受红细胞输注。

临床是否输血需要综合血红蛋白水平、下降速度、症状、年龄以及心肺基础疾病等因素判断，不能仅因为AIHA存在自身抗体就延误必要输血。

部分患者还可能需要叶酸补充、血栓预防或治疗，以及针对感染和其他并发症的支持治疗。