阵发性睡眠性血红蛋白尿

PNH是一种由于造血干细胞发生后天获得性基因异常而引起的血液系统疾病。

疾病名称中虽然有“睡眠性血红蛋白尿”，但PNH并不只在夜间或睡眠后发生溶血。这个名称来源于疾病早期的临床观察。实际上，溶血可以在一天中的任何时间发生，而且并不是所有患者都会出现肉眼可见的深色尿。

PNH最核心的临床问题包括三方面：血管内溶血、血栓形成和骨髓衰竭。不同患者的表现差异很大，有些以溶血和贫血为主，有些以血栓为首发表现，也有一些患者同时合并再生障碍性贫血等骨髓衰竭性疾病。

PNH的发生与造血干细胞中获得性的PIGA基因突变有关。

PIGA基因参与糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚的合成。发生突变后，血细胞表面无法正常表达一系列依赖GPI锚连接的蛋白，其中包括重要的补体调节蛋白CD55和CD59。

缺少这些保护性蛋白后，红细胞更容易受到补体系统攻击，从而发生血管内溶血。

因此，PNH并不是简单的“血细胞自己被破坏”，也不是血细胞经过骨髓到外周血的过程中随时随机破坏，而是与异常PNH克隆对补体介导破坏更加敏感密切相关。

至于为什么某些人的造血干细胞会发生PIGA突变并形成具有临床意义的PNH克隆，目前仍没有完全明确。

PNH患者的症状差异较大，也并不是所有患者都会出现典型的“酱油色尿”。

常见表现包括：

• 疲劳、乏力、面色苍白、气短等贫血表现

• 尿液呈红褐色、浓茶色或酱油色，尤其在溶血明显时

• 黄疸

• 腹痛

• 吞咽不适或食管痉挛

• 男性勃起功能障碍

• 头痛、胸痛或呼吸困难

• 血小板减少时出现出血倾向

• 白细胞减少时感染风险增加

血栓是PNH最重要的严重并发症之一，可以发生在普通静脉，也可能发生在一些相对少见的部位，例如肝静脉、门静脉、肠系膜静脉或脑静脉等。

需要注意的是，PNH患者出现深色尿主要是因为游离血红蛋白经肾脏排出，并不是完整的“被破坏血细胞通过尿液排出”。

PNH的诊断通常需要结合血常规、溶血相关检查以及外周血流式细胞术。

血液检查

血常规可以发现不同程度的贫血，部分患者还可能同时出现白细胞或血小板减少。溶血相关检查常包括：

• 乳酸脱氢酶（LDH）

• 胆红素

• 网织红细胞

• 结合珠蛋白

• 肾功能等

典型PNH患者常表现为非免疫性血管内溶血，例如LDH升高、结合珠蛋白降低，并可能出现血红蛋白尿。

流式细胞术

高敏感度流式细胞术是目前确诊PNH的核心检查。

检查通常评估粒细胞和单核细胞表面的GPI锚定蛋白，并可使用FLAER以及CD24、CD14、CD55、CD59等标志物检测PNH克隆。

现在并不建议单纯依靠红细胞CD55、CD59降低来确诊，因为输血和溶血等因素可能影响红细胞检测结果。粒细胞和单核细胞检测通常更加可靠。

骨髓检查

骨髓穿刺和活检并不是用来直接“证明PNH”的核心检查，但对于存在全血细胞减少、怀疑再生障碍性贫血、MDS或其他骨髓衰竭性疾病的患者非常重要。

PNH可以与再生障碍性贫血等疾病同时存在，因此部分患者需要进行骨髓形态学、染色体或其他相关检测。

尿液检查

尿常规可以发现血红蛋白尿，尿沉渣中可能没有相应数量的完整红细胞。长期溶血患者还可能出现含铁血黄素尿。

过去使用的酸溶血试验（Ham试验）、糖水试验等检查，目前已经基本被高敏感度流式细胞术替代，不再作为现代PNH诊断的主要依据。

PNH的治疗需要根据疾病类型、溶血程度、贫血、血栓风险以及是否合并骨髓衰竭等情况制定。

目前，经典型PNH如果存在明显溶血及相关症状，补体抑制剂已经是一线治疗的核心方式。对于亚临床PNH克隆，如果没有溶血等临床问题，通常不需要针对PNH克隆本身进行治疗，而应重点处理伴随的骨髓衰竭性疾病。

补体抑制剂

补体抑制剂通过阻断补体系统的不同环节，减少红细胞被补体介导破坏，从而改善血管内溶血、贫血并降低血栓风险。

经典的C5补体抑制剂包括依库珠单抗（eculizumab）和拉夫利珠单抗（ravulizumab）。

近年来还出现了作用于补体其他环节的新药，例如C3抑制剂和补体旁路途径抑制剂。以美国为例，pegcetacoplan已经获批用于成人PNH；口服B因子抑制剂iptacopan也已经获批用于成人PNH。

不同国家和地区药物的获批情况、适应证和可及性不同，具体选择需要结合既往治疗、贫血程度、是否存在残余溶血以及患者个体情况决定。

支持治疗

根据患者具体情况，支持治疗可能包括红细胞输注、叶酸补充以及感染、肾功能损伤等并发症的处理。

如果存在明确缺铁，需要评估缺铁原因后补充铁剂。对于骨髓衰竭明显的患者，还需要根据是否合并再生障碍性贫血等疾病制定相应治疗。

血栓的预防与治疗

PNH患者发生血栓时通常需要及时接受抗凝治疗，同时评估是否开始或优化补体抑制治疗。

是否进行预防性抗凝不能简单概括为“均不主张”。需要综合PNH克隆大小、溶血程度、既往血栓史、出血风险以及是否已经接受有效补体抑制治疗等因素个体化判断。

由于补体抑制剂能够显著降低PNH相关血栓风险，现代PNH血栓管理已经不能沿用过去单纯依赖抗凝的治疗逻辑。

造血干细胞移植

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前可以从造血干细胞层面清除PNH克隆、具有治愈潜力的治疗方式。

但由于补体抑制剂已经能够有效控制很多经典型PNH患者的溶血和血栓风险，异基因移植不再是单纯因为“患有PNH”就优先选择的治疗。

移植更多用于合并严重骨髓衰竭、对其他治疗反应不佳，或存在其他特定高风险情况的适合患者。是否移植需要综合年龄、疾病特点、供者情况和治疗风险评估。