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淋巴母细胞淋巴瘤

疾病概述

淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma, LBL）是一组起源于不成熟前体T或B淋巴细胞的恶性肿瘤，侵袭性高，易发生骨髓转移。


淋巴母细胞淋巴瘤约占成人非霍奇金淋巴瘤的2%～4％，更常见于儿童或青少年，是儿童非霍奇金淋巴瘤最常见的病理类型之一；男性多见，男女之比超过2.5：1；儿童患者治疗以多药物联合化疗为主，5年无事件生存率约为75%~90%，成人的预后明显差于儿童。


淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）可以分为T细胞来源（T-LBL）和B细胞来源（B-LBL），T-LBL占LBL的80%以上，B-LBL约占LBL的10%～15%。


由于淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病（ALL）具有相似的临床和实验室特征，包括细胞形态学、免疫表型、基因型、细胞遗传学以及临床表现和预后等方面，因此，2016年世界卫生组织（WHO）将二者同归于前体淋巴细胞肿瘤，可以理解为LBL和ALL是同一种疾病的不同时期。

病因

淋巴母细胞淋巴瘤的主要病因是染色体异常和基因重排，导致与细胞增殖及分化相关的基因功能出现异常，细胞不受控地分裂增殖，从而形成肿瘤；但造成基因异常的发病机理尚不明确，还需进一步研究。

症状表现

淋巴母细胞淋巴瘤的患者主要症状可以分为典型症状和伴随症状。

1. 典型症状


T淋巴母细胞淋巴瘤常见症状为颈部淋巴结肿大伴前纵隔巨大肿物导致的咳嗽、气短、上腔静脉阻塞，可伴有胸腔积液、心包积液等。


·前纵膈肿物往往会压迫气道，出现如咳嗽、胸闷、气促、呼吸不畅等症状，还可能会压迫食管，引起吞咽困难；


·如果肿物压迫到了上腔静脉，可能会使静脉回流受阻，导致颈面部和上肢水肿，即“上腔静脉综合征”；


·如果肿块侵犯了心包，可导致恶性的心包积液和心包填塞。


T淋巴母细胞淋巴瘤往往进展迅速，约90%以上病例就诊时已处于晚期。

·B淋巴母细胞淋巴瘤常见症状：


B淋巴母细胞淋巴瘤的常见表现为淋巴结肿大，以皮肤（出现皮肤上的多发性红色结节）、软组织、骨（骨内肿块）、骨髓和中枢神经系统受侵常见。

2. 伴随症状


·高尿酸血症


如果淋巴母细胞淋巴瘤患者的肿瘤处于快速增殖期，有可能会出现肿瘤溶解综合征的表现，即出现尿酸增高、血钾增高和肾功能下降。

有基础肾功能衰竭的患者更容易出现高尿酸血症和肿瘤溶解综合征。

·血清乳酸脱氢酶水平增高


淋巴母细胞淋巴瘤患者有时会出现血清乳酸脱氢酶（LDH）水平增高，可能是由于高肿瘤负荷和广泛肝脏浸润，或与肿瘤的快速增殖有关。

检查方式

当怀疑患者为淋巴母细胞瘤时，医生首先会做全面的体格检查，然后需对患者的肿瘤组织或受累骨髓做活检，并对切下的组织进行组织病理学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学检测来确诊。

1.体格检查


体格检查包括测量生命体征，触诊全身浅表淋巴结、肝、脾、腹部体征，以及专科查体。

2.病理检查


所有患者都需要通过肿瘤组织或骨髓病理活检来确诊。

·淋巴结活检，一般医生需要完整切除或切取可疑淋巴结进行活检，如果无法切除或切取样本，也可穿刺活检。

·骨髓穿刺，医生可能会同时进行两个部位的骨穿，对所抽取骨髓样本进行涂片、免疫分型、染色体、基因等检查，也可进行骨髓活检。

3.实验室检查


·外周血细胞：淋巴母细胞淋巴瘤患者的白细胞可能正常或轻度升高；当骨髓受侵犯时，可出现白细胞总数升高或减低，外周血出现幼稚细胞，可能伴有贫血和（或）血小板减低。

·血生化：主要检查肝肾功能、乳酸脱氢酶（LDH）和电解质，尿酸和乳酸脱氢酶数值增高，对疾病缓解情况及预后有提示作用。

·凝血功能：淋巴母细胞淋巴瘤患者可能出现凝血功能异常，凝血酶原和纤维蛋白原减少，导致凝血酶原时间延长和出血。

·其他项目：主要包括C反应蛋白、病毒学指标、尿常规、便常规等。

4.影像学检查


淋巴母细胞淋巴瘤的影像学检查主要有心电图、心脏彩超、胸部+腹部+盆腔增强CT，有条件可以做MRI或PET-CT。

需要注意的是，儿童的胸腺体积大约在10岁时达到最大，对于儿童患者来说，可能需要通过CT和（或）其他影像学检查区分前纵隔肿块与正常胸腺。

如果怀疑患者的肿瘤侵犯了中枢神经系统（脑和脊髓），可能需要做头颅磁共振成像（MRI），有时还需要做脊髓增强磁共振成像。

治疗方式

临床上淋巴母细胞淋巴瘤患者多按照急性淋巴细胞白血病的治疗原则进行治疗，儿童治疗效果比成人好。治疗过程一般包括诱导治疗、巩固强化、维持治疗三个阶段。

·诱导缓解治疗


诱导缓解治疗的目的是杀灭血液和骨髓中的白血病细胞，但仅通过这一阶段的治疗通常不能清除所有的白血病细胞，所以，患者需要进一步治疗来预防疾病复发。

·巩固治疗


巩固治疗又称缓解后治疗或强化治疗，这一阶段的治疗目标是破坏体内残留的白血病细胞，本阶段的治疗对降低复发风险至关重要。

·维持治疗


患者经过诱导缓解治疗、巩固治疗，体内多数的肿瘤细胞已被杀灭，但机体仍可能残留少量肿瘤细胞，必须经过维持治疗阶段，将残留的少量肿瘤细胞杀灭，从而达到治愈的目的。

在这些阶段使用的治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等。

1.化疗


化疗是使用化学药物来破坏肿瘤细胞，是诱导缓解治疗的主要方法，也可用于巩固治疗。

·缓解诱导治疗


缓解诱导治疗是患者接受的第一轮治疗，它的目的是破坏大部分肿瘤细胞，缓解疾病症状，并将血细胞计数恢复到正常水平。

·巩固或强化治疗


巩固或强化治疗，这个阶段的治疗可能会使用药物组合，药物的种类和剂量可能与缓解诱导治疗期间的药物不同。

·维持治疗


维持治疗通常使用口服和静脉注射给药，以防止淋巴瘤复发，这阶段的药物剂量通常较低。

·预防性治疗


预防性治疗指的是中枢神经系统 (CNS) 预防，通过使用药物来防止肿瘤细胞从血液扩散到大脑或脊髓，一般通过腰椎穿刺和（或）鞘内注射的方式给药，常用的鞘内注射药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和皮质类固醇等。


这种治疗可用于少数首次确诊时中枢神经系统有肿瘤细胞的患者或一些难治、复发性LBL患者。

2.免疫与靶向治疗


靶向治疗是针对肿瘤的特定基因、蛋白质或有助于肿瘤生长和存活的组织环境的治疗，它通过药物攻击肿瘤细胞特异性的缺陷，不仅可以阻止肿瘤细胞的生长和扩散，同时还能避免对健康细胞的损害。

常用的药物有奈拉滨、单克隆抗体药物、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等。此外，CAR-T疗法也是一种可以考虑的细胞免疫治疗方法。

3.造血干细胞移植


造血干细胞移植（骨髓移植）可用于巩固治疗，对于出现耐药、复发及高危患者，应在达到缓解后，积极进行造血干细胞移植。

在进行骨髓移植之前，患者会接受非常大剂量的化疗或放疗，以破坏产生肿瘤细胞的骨髓，然后回输自体健康的干细胞或者供者正常的造血干细胞，待造血干细胞到达患者的骨髓后就能发挥正常的造血功能。

4.放疗


纵隔是淋巴母细胞淋巴瘤最主要的复发部位，放疗可降低纵隔肿瘤的复发率，但由于纵隔放疗的不良反应太多，不推荐用于儿童淋巴母细胞淋巴瘤的常规治疗，可作为成人淋巴母细胞淋巴瘤的巩固治疗手段。 

5.临床试验


对于复发或难治性患者，可以选择参加合适的临床试验，如果有疑问请咨询您的主治医生。

参考文献

  1. [1]中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）
  2. [2]中国临床肿瘤学会(CSCO)儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南2020