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结肠癌

疾病概述

结肠是大肠的主要组成部分，连接小肠与直肠，主要参与水分吸收和粪便形成。


大多数结肠癌属于腺癌，起源于结肠黏膜的腺体细胞。部分结肠癌是在腺瘤性息肉或其他癌前病变基础上逐渐发展形成，但并不是所有息肉都会癌变，也不是所有结肠癌都存在可以识别的息肉阶段。


结肠癌的发生通常是一个逐步积累分子异常的过程。不同肿瘤可能经历不同的分子通路，包括染色体不稳定、错配修复缺陷导致的微卫星不稳定以及其他表观遗传学改变。


临床上，右侧和左侧结肠癌在症状、生物学特征和部分晚期治疗选择上存在差异。肿瘤的位置本身也会影响手术方式和某些靶向治疗的获益判断。

病因与危险因素

结肠癌通常不是由单一原因引起，而是年龄、遗传、肠道疾病和生活方式等多种因素共同作用的结果。可能增加结肠癌风险的因素包括：


  • 年龄增长

  • 结直肠腺瘤或结直肠癌个人史

  • 一级亲属中有结直肠癌或进展期腺瘤患者

  • 炎症性肠病，如溃疡性结肠炎和克罗恩病

  • Lynch综合征

  • 家族性腺瘤性息肉病（FAP）等遗传性肿瘤综合征

  • 肥胖

  • 缺乏运动

  • 吸烟

  • 长期大量饮酒

  • 红肉和加工肉类摄入较多、膳食纤维摄入较少等饮食模式

  • 2型糖尿病等部分代谢因素


Lynch综合征与DNA错配修复基因异常有关，是最常见的遗传性结直肠癌综合征之一；FAP则与APC基因胚系异常有关，可导致大量结直肠腺瘤并显著增加结直肠癌风险。

症状表现

早期结肠癌可能没有明显症状。可能出现的表现包括：


  • 排便习惯改变

  • 腹泻或便秘持续存在

  • 大便带血或便潜血阳性

  • 腹部疼痛、腹胀或不适

  • 不明原因贫血

  • 乏力

  • 食欲下降

  • 不明原因体重下降

  • 大便形状或排便规律发生持续改变

 

如果肿瘤造成肠腔明显狭窄，还可能出现排便停止、腹胀、阵发性腹痛、恶心或呕吐等肠梗阻表现，需要及时就医。


肿瘤位置不同，症状也可能不同。


右侧结肠肠腔相对较宽，肿瘤有时在体积较大后才引起明显梗阻，因此可能更多表现为慢性失血、缺铁性贫血、乏力、腹部不适或腹部肿块。


左侧结肠肠腔相对较窄，肿瘤更容易引起排便习惯改变、大便变细以及肠腔狭窄或梗阻。


这些特点并不是绝对规律，不能仅根据症状判断肿瘤位置或是否存在癌症。

检查方式

结肠镜加病理活检是明确结肠癌诊断的核心方法。

结肠镜可以直接观察整个结肠，在发现可疑病变后取组织进行病理检查，同时还能发现并处理部分息肉性病变。


确诊后，通常还需要进一步完成分期和治疗前评估。常用检查包括：


  • 胸部、腹部和盆腔增强CT：用于评估原发肿瘤、区域淋巴结，以及肝、肺等常见远处转移部位。

  • CEA：可以作为治疗前基线指标，并在治疗后用于辅助监测，但不能单独用于筛查或确诊结肠癌。

  • MMR/MSI检测：建议结直肠癌患者接受错配修复蛋白或微卫星不稳定状态评估。这既有助于筛查Lynch综合征，也会影响Ⅱ期辅助治疗以及晚期免疫治疗选择。

  • 对于转移性结肠癌，还需要进行更完整的分子检测，包括RAS、BRAF等；部分患者还会检测HER2、KRAS G12C等具有潜在治疗意义的异常。NCI目前已将BRAF V600E和KRAS G12C对应的靶向治疗纳入转移性结直肠癌治疗体系。

  • 粪便潜血和粪便DNA检测主要用于无症状人群的结直肠癌筛查。筛查结果异常并不等于确诊癌症，通常仍需通过结肠镜进一步检查。


分期


结肠癌主要采用AJCC TNM分期系统。


  • T代表原发肿瘤侵犯肠壁和周围组织的深度。

  • N代表区域淋巴结是否以及在多大程度上受累。

  • M代表是否存在远处转移。


综合TNM可分为Ⅰ～Ⅳ期。通常来说：


  • Ⅰ期肿瘤已经进入肠壁，但没有区域淋巴结或远处转移。

  • Ⅱ期肿瘤侵犯肠壁较深或邻近结构，但尚未发现区域淋巴结转移。

  • Ⅲ期已经存在区域淋巴结转移，但没有远处转移。

  • Ⅳ期存在肝、肺、腹膜等远处转移。


不过，治疗不能只看“第几期”。Ⅱ期和Ⅲ期患者还需要结合T分期、淋巴结数量、肠梗阻或穿孔、病理分级、淋巴血管侵犯、MMR/MSI状态等判断复发风险。

治疗方式

结肠癌治疗取决于疾病分期、肿瘤位置、病理和分子特征、是否发生远处转移以及患者整体身体状况。


与直肠癌相比，结肠癌通常不需要常规进行盆腔放疗，局限性疾病主要围绕手术和术后辅助化疗制定方案。


非常早期结肠癌


如果癌变局限在息肉内，并且通过内镜已经完整切除，部分非常早期结肠癌可以通过内镜治疗完成根治，而不需要进一步进行结肠切除术。


是否需要追加外科手术，需要根据病理结果判断，包括：


  • 肿瘤侵犯深度

  • 切缘是否阴性

  • 分化程度

  • 是否存在淋巴血管侵犯

  • 肿瘤芽生等高风险病理特征


如果存在较高淋巴结转移风险，则通常需要进一步进行包含区域淋巴结清扫的结肠切除术。


局限性结肠癌的手术治疗


手术是大多数局限性结肠癌的核心治疗方法。手术通常需要切除包含肿瘤的一段结肠以及相应的区域淋巴结，然后在条件允许时将两端肠管重新吻合。


根据肿瘤所在位置，可以进行右半结肠切除、左半结肠切除、乙状结肠切除等不同范围的手术。


很多患者可以采用腹腔镜或机器人辅助手术，但具体方式取决于肿瘤位置、侵犯范围、患者身体情况以及外科团队经验。


大多数择期结肠癌根治手术患者并不需要永久性造口。如果出现急性肠梗阻、肠穿孔、严重感染，或者暂时无法安全完成肠道吻合，可能需要建立临时或少数情况下永久性造口。


Ⅰ期结肠癌


Ⅰ期结肠癌通常以手术治疗为主。


对于经过规范根治性切除的Ⅰ期患者，一般不需要常规术后化疗，之后进入定期随访。


部分非常早期、局限在息肉内且具备低风险病理特征的癌变，可以通过完整内镜切除达到治疗目的。NCI目前将手术作为Ⅰ期结肠癌的标准治疗。


Ⅱ期结肠癌


Ⅱ期结肠癌并不是所有患者手术后都需要化疗。


对于复发风险较低的患者，规范手术后可以主要进行随访观察。


如果存在较高风险因素，例如T4肿瘤、肠梗阻或穿孔、淋巴结取样不足、低分化、淋巴血管或神经侵犯等，则可能考虑术后辅助化疗。


MMR/MSI状态在Ⅱ期患者的辅助治疗决策中也很重要。dMMR/MSI-HⅡ期结肠癌通常具有不同的生物学特征，对单独氟尿嘧啶类辅助化疗的获益也与MSS/pMMR肿瘤不同，因此需要结合整体风险判断。


Ⅲ期结肠癌


Ⅲ期结肠癌已经存在区域淋巴结转移，规范治疗通常包括根治性手术和术后辅助化疗。


常用辅助方案包括含奥沙利铂的FOLFOX或CAPOX等。


辅助化疗持续时间并不是所有患者都固定相同。对于部分低风险Ⅲ期患者，可以根据具体方案和复发风险讨论较短疗程；高风险患者通常需要更充分的辅助治疗。


医生还会结合年龄、身体状况、神经毒性风险以及其他疾病等因素选择方案。


Ⅳ期或转移性结肠癌


结肠癌发生远处转移后，首先需要判断转移灶是否有机会完整切除，而不能简单认为“Ⅳ期只能药物治疗”。


肝和肺是常见转移部位。


如果转移灶数量和位置允许完整切除，部分患者可以接受原发灶和转移灶的手术或其他局部治疗，并联合系统治疗，仍有机会获得长期疾病控制。对于最初不能切除的部分肝转移，也可能通过系统治疗缩小肿瘤后重新评估手术机会。NCI将肝转移切除、新辅助化疗和局部消融等列为结肠癌肝转移的重要治疗选择。


如果无法进行根治性局部治疗，则以系统治疗为核心。


常用化疗基础包括FOLFOX、CAPOX、FOLFIRI或部分患者使用FOLFOXIRI等方案，并根据肿瘤生物学特征联合靶向治疗。


分子检测与靶向治疗


转移性结肠癌的治疗越来越依赖分子检测。


常见需要关注的标志物包括RAS、BRAF、MMR/MSI，以及部分患者的HER2、KRAS G12C等。


  • RAS状态：对于RAS野生型患者，尤其是左侧原发肿瘤，部分患者可以从cetuximab或panitumumab等抗EGFR治疗中获益。存在RAS突变时，一般不使用抗EGFR单抗作为相应治疗策略。


  • BRAF V600E：这是一类具有特殊生物学特征的结直肠癌。对于符合条件的转移性患者，可采用BRAF抑制剂encorafenib联合cetuximab等治疗。NCI已将这一组合纳入转移性结肠癌治疗。


  • HER2：部分RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌存在HER2扩增或过表达，可以根据既往治疗和当地药物适应证考虑HER2靶向治疗。


  • KRAS G12C：少数结直肠癌具有KRAS G12C突变。对于既往接受过治疗的部分患者，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂已经成为新的治疗选择。NCI目前已收录sotorasib联合panitumumab等方案。


免疫治疗


免疫治疗并不是只根据“是不是晚期结肠癌”决定，而首先要看MMR/MSI状态。


对于dMMR/MSI-H转移性结直肠癌，免疫检查点抑制剂具有较高治疗价值。


pembrolizumab已经可以作为部分初治dMMR/MSI-H转移性结直肠癌患者的一线治疗。KEYNOTE-177研究显示，与传统化疗相比，pembrolizumab能够明显延长无进展生存期。


nivolumab联合ipilimumab等免疫联合方案也可用于符合条件的患者，具体选择取决于当地批准情况和临床指南。


对于最常见的MSS/pMMR结肠癌，单独使用PD-1免疫治疗通常效果有限，目前仍不能把免疫治疗作为常规方案。


局限期dMMR结肠癌的围手术期免疫治疗正在快速研究中，但截至目前仍不宜简单写成所有dMMRⅡ、Ⅲ期患者都可以用免疫治疗替代手术和标准辅助治疗。NCI目前仍有相关临床试验正在开展。


放射治疗


放疗在结肠癌中的作用与直肠癌明显不同。


由于结肠位于腹腔内并具有一定活动度，局限性结肠癌通常不常规采用术前或术后放疗。


放疗更多用于部分无法完整切除的局部病灶、局部复发，或者骨转移、疼痛、出血等需要局部控制和症状缓解的情况。


因此，放疗不是结肠癌标准围手术期治疗的常规组成部分。


支持治疗


支持治疗可以贯穿结肠癌整个治疗过程。


患者可能需要处理贫血、疼痛、恶心、腹泻、便秘、营养不足以及治疗相关不良反应。


发生肠梗阻时，可以根据梗阻位置、疾病阶段和是否计划后续手术，选择急诊手术、造口、内镜支架或其他措施。


姑息治疗也并不意味着停止抗肿瘤治疗。它可以与手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗同步进行，重点是改善症状和生活质量。

参考文献

  1. [1]Mayo Clinic
  2. [2]外科学第九版