李进教授团队：瑞康曲妥珠单抗治疗HER2表达的胃&胃食管结合部腺癌和结直肠癌患者I期结果发布
摘要：中国药科大学上海高博肿瘤医院李进教授团队在《Journal of Clinical Oncology》发表论文，公布了国产HER2抗体偶联物瑞康曲妥珠单抗治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌和结直肠癌的I期临床数据。研究纳入100例患者，结果显示HER2阳性胃癌患者ORR达45%，中位PFS为9个月；HER2阳性结直肠癌患者ORR达40.5%，中位PFS为9.5个月，药物的安全性和初步疗效良好。
3月4日，我国自主研发的新型人类表皮生长因子受体2（HER2）抗体偶联物（ADC）——瑞康曲妥珠单抗，治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）和结直肠癌（CRC）患者的Ⅰ期临床数据已发布，并刊登在肿瘤学领域的顶级期刊《Journal Of Clinical Oncology》（JCO，IF：43.4）杂志上，本项研究由中国药科大学上海高博肿瘤医院李进教授担任通讯作者。研究初步展示了瑞康曲妥珠单抗在HER2表达的GC/GEJ和CRC患者中有良好的抗肿瘤活性和安全性[1]。
研究发表于JCO
研究背景
根据GLOBOCAN 2022数据报道，GC/GEJ的发病率和死亡率位居第五，CRC的发病率和死亡率分别为第三和第二，两大瘤种已成为全球人群的健康负担[2]。HER2的异常改变与多种肿瘤的发生发展相关，其也是目前包括消化系统肿瘤在内多种肿瘤治疗的关键靶点[3,4]；在GC/GEJ患者中，HER2在约40%的患者中表达[5]，在约3%-11%的CRC患者中过表达。
瑞康曲妥珠单抗（研发代号SHR-A1811）是新一代以HER2为靶点的ADC药物，其通过可裂解的连接子将曲妥珠单抗与DNA拓扑异构酶I抑制剂（SHR169265）偶联而成，具有载荷SHR169265强效，药物-抗体比（DAR）较低的特点，可以兼顾疗效和安全性。
图1. 瑞康曲妥珠单抗结构
研究方法
此项Ⅰ期临床试验包括剂量递增、药代动力学扩展和临床扩展三个部分，纳入经标准治疗失败、对标准治疗不耐受或无可用标准治疗且具有HER2表达（IHC 1+，2+或3+或ISH+）的GC/GEJ和CRC患者。瑞康曲妥珠单抗剂量递增阶段采用i3+3方案，递增剂量依次为3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、6.4 mg/kg和8.0 mg/kg；选择2-3个剂量组进行药代动力学扩展。在临床扩展阶段，将进一步收集安全性和有效性数据。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性，次要终点为药代动力学特征和客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DoR），无进展生存率（PFS）以及总生存率（OS）。
图2. 研究设计
研究结果
1、患者基线数据
试验共纳入100例患者（剂量递增15例，剂量拓展18例，临床拓展67例）；GC/GEJ患者57例（胃癌患者52例，胃食管结合部癌5例），96.5%的患者ECOG评分为1，50.9%的患者既往接受过抗HER2治疗；CRC患者43例（左半结肠11例，右半结肠12例，直肠20例），90.7%的患者ECOG评分为1，27.9%的患者既往接受过抗HER2治疗。截至2024年2月29日，11例患者仍在治疗中，89例患者停止治疗，主要原因是疾病进展。
表1. 患者基线情况
2、临床疗效
100例患者接受了至少一次瑞康曲妥珠单抗治疗（57例HER2表达的GC/GEJ患者，43例HER2表达的CRC患者），截止2024年2月29日，GC/GEJ患者和CRC患者的中位随访时间分别为11.4个月和13.8个月。
40例HER2阳性GC/GEJ患者的ORR为45.0%，DCR为87.5%，DoR为5.5个月，中位PFS为9.0个月，中位OS为16.3个月，28例既往接受过HER2治疗的患者中，14例患者病灶得到缓解，ORR为50.0%；在12例HER2 2+且ISH-的GC/GEJ患者中，ORR为25.0%，DCR为91.7%，中位PFS为12.2个月，中位OS尚未成熟。
32例接受6.4 mg/kg GC/GEJ患者ORR为50.0%，DCR为84.4%，DoR为5.7个月，中位PFS和中位OS分别为8.4个月和16.3个月。
在37例HER2阳性CRC患者中，ORR为40.5%，DCR为91.9%，DoR为6.1个月，中位PFS为9.5个月，中位OS为22.7个月，11例既往接受过HER2治疗的患者中，4例患者病灶得到缓解，ORR为36.4%。
32例接受6.4 mg/kg剂量瑞康曲妥珠单抗治疗的HER2阳性CRC患者中，ORR和DCR分别为40.6%和93.8%，中位PFS为9.5个月，中位OS为22.7个月。
表2. 肿瘤应答
图3. 瀑布图（HER2阳性和HER2 IHC2+/ISH-的GC/GEJ患者靶病灶与基线的最佳变化百分比）
图4. 泳道图（HER2阳性GC/GEJ患者的肿瘤应答）
图5. 泳道图（HER2 IHC2+/ISH-的GC/GEJ患者的肿瘤应答）
图6. 瀑布图（HER2阳性的CRC患者靶病灶与基线的最佳变化百分比）
图7. 泳道图（HER2阳性的CRC患者的肿瘤应答）
3、安全性
100例患者中有96例（96%）发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），66例（66%）患者报告了3级或4级TRAE。包括中性粒细胞计数减少（49例，49%）、白细胞计数减少（39例，39%）以及贫血（29例，29%）。
有33例（33.0%）患者出现了严重TRAEs，包括血小板计数降低（10例，10.0%）、贫血（8例，8.0%）以及中性粒细胞计数降低（7例，7.0%）。
总结
综上，瑞康曲妥珠单抗在晚期GC/GEJ和CRC患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和安全性。瑞康曲妥珠单抗用于GC/GEJ二线治疗的Ⅲ期研究（NCT06123494）正在进行中；其用于结直肠癌患者的新适应症上市申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理，并已纳入优先审评程序！期待未来给患者带来更多治疗选择。
参考文献：
[1] Liu T, Luo S, Yuan X, et al. Trastuzumab Rezetecan in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing Advanced Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma and Colorectal Cancer: A Multicenter, Open-Label, Phase I Trial. J Clin Oncol. Published online March 4, 2026.
[2] Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[3] Zhu K, Yang X, Tai H, Zhong X, Luo T, Zheng H. HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark Res. 2024;12(1):16
[4] Ingold Heppner B, Behrens HM, Balschun K, et al: HER2/neu testing in primary colorectal carcinoma. Br J Cancer 111:1977-84, 2014
[5] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al: HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 18:476-84, 2015
专家介绍
李进（中国药科大学附属上海高博肿瘤医院）
教授主任医师/教授/博士生导师
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 院长
同济大学东方医院 终身教授
擅长领域：主攻消化道肿瘤，擅长消化道恶性肿瘤的分子靶向与免疫治疗、肿瘤新药临床研究、组织复杂实体肿瘤的多学科诊治讨论。
社会任职：
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）主席
中国药促会抗肿瘤药物临床研究专业委会主任委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心副主任委员
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员
上海外高桥细胞与基因治疗产业联盟理事长
《Cancer Science》副主编